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藥品GMP認證現場檢查報告標準
發布時間:2014-04-26 13:51:57   瀏覽:6844

藥品GMP認證現場檢查報告標準

企業名稱

XXXX葯業有限公司

認證範圍

小容量注射劑(抗腫瘤)、凍乾粉針劑

建議證書有效期

5年

檢查時間

2011-12-17至2011-12-20

  申請書編號

GMPXXXX

檢查依據

《藥品生產質量管理規範》(2010年修訂)

陪同部門

XXX省食品藥品監督管理局

陪同人員

XXXX

職務

調研員

綜合評定:

一、檢查的情況專述:

按照國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心的安排,由XXX、XXX、XXX等人組成的檢查組於2011年12月17日至20日對XXX葯業有限公司綜合製劑車間二樓小容量注射劑(抗腫瘤)、凍乾粉針劑生產線進行了GMP認證現場檢查,XXX省食品藥品監督管理局安全監管處XXX為觀察員。

XXX葯業有限公司成立於1998年,前身為XXX有限公司,隸屬於XXX,公司於2007年兼并同隸屬於XXX的XXXXX製藥工業有限公司后,更名為XXX葯業有限公司。公司位於XXXX,佔地面積28000㎡,建築面積17000㎡。有小容量注射劑(含抗腫瘤)、凍乾粉劑、原料葯(XXX)、片劑、硬膠囊劑等生產範圍,小容量注射劑共有XXX等15個品種26個藥品批准文號,其中XXX注射液、羥XXX注射液等二個品種為抗腫瘤產品,凍乾粉劑共有16個品種26個藥品批准文號,其中有三個品種為生化藥品,上述品種均通過XXX省食品藥品監督管理局組織的處方與工藝核查。

該公司綜合製劑車間共有二層,其中一層有凍乾粉針劑與小容量注射劑二條生產線,於2007年通過GMP認證;此次申請認證的小容量注射劑(抗腫瘤)與凍乾粉針劑二條生產線為2010年經當地葯監部門批准后在綜合製劑車間二層新建的生產線。

該公司現有員工225人,其中醫藥及相關專業技術人員77人,中級以上職稱24人;大專以上學歷人數佔總人數的57%。

此次申請認證的兩條生產線目前各試生產了一個品種,分別為:XXX注射液、注射用XXX。

根據《藥品生產質量管理規範》(2010年修訂)及其附錄1和附錄3的規定,基於風險管理的原則,結合該公司申請認證劑型的特點,檢查組以生產工藝、無菌保證及清潔驗證、產品滅菌為主線,制訂了檢查計劃、清單,重點對質量管理體系、廠房設施設備、工藝用水系統、空氣凈化系統、產品工藝驗證、無菌操作等進行了檢查,對現場檢查發現的缺陷項目進行了風險評估。

檢查組檢查了該公司原輔料庫、包材庫、成品庫、毒性藥品原料及成品庫、凍乾粉針劑生產線、小容量注射劑生產線(抗腫瘤)及公用工程(制水、空氣凈化)系統、中心化驗室、動物房等,並與有關人員進行交流,查看了相關管理制度、文件和記錄。

現場檢查動態生產工序包括:小容量注射劑生產線(抗腫瘤)——XXX注射液(規格為10ml,批號為20111201)洗瓶、配製、灌裝、滅菌、燈檢、包裝。凍乾粉針劑生產線——注射用XXX(規格為20mg,批號為20111206)洗瓶、配製、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢、包裝。

檢查組抽取了XXX注射液(規格為10ml,批號為20111001、20111002、20111003)、注射用XXX(規格為20mg,批號為20111011、20111015、20111020) 的批生產記錄和檢驗記錄。

檢查組重點核查了該公司藥品GMP的執行情況、生產工藝的穩定性、公用工程系統的日常監測情況、偏差處理、驗證以及標準操作規程的執行情況,檢查了當前的生產工藝與原註冊批准工藝的一致性及變更等。

二、情況匯總評估:

(一)質量管理

該公司建立了較為完善的質量管理體系,制定了“XXX”的質量方針和“XXX”的質量目標,實行了質量受權人制度。

    該公司已初步建立並開始實施質量風險管理,涉及範圍包括偏差、變更、驗證、供應商審計等方面。將風險等級進行分類並排序,設立了風險點,經風險評估后採取相應措施降低高風險項目風險。

(二)機構和人員

該公司建立了與藥品生產質量管理相適應的管理機構,涵蓋生產、質量、物料儲運、設備、銷售、人員管理及培訓等部門和崗位,有較完善的組織機構圖。質量保證部獨立設置,下設中心化驗室與質量監督室,由企業負責人與質量副總直接領導,同時質量副總兼任質量受權人。

該公司企業負責人、質量負責人、生產負責人及其他關鍵崗位人員的資質與管理經驗基本符合要求。其中總經理XXX畢業於XXX工業大學,企業管理專業,碩士,高級工程師,從葯17年;質量負責人XXX畢業於XXX藥學院藥學專業,本科,從葯38年;生產負責人XXX畢業於XXX醫學院化學製藥專業,本科,從葯24年。

該企業質量負責人(質量受權人)2010年4月由XXX變更為XXX,同時生產負責人由XXX變更為XXX;質量部門負責人2011年4月由XXX變更為XXX,同時生產部門負責人由XXX變更為XXX。

該公司人員培訓管理文件基本齊全,制訂了年度培訓計劃,能夠針對不同的崗位職責、設備操作規程等開展針對性培訓。對醫療用毒性藥品生產涉及到的生產、檢驗、儲運等相關人員進行了安全防護要求等方面的專門培訓。該公司每年組織全體員工進行身體健康檢查,建立了健康檔案;但該公司培訓檔案歸檔不全,培訓效果評價不充分,部分員工培訓效果不好。

發現的問題:

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。

(三)廠房設施

該公司廠區設有專門的人流、物流通道,生產區與辦公區分開,總體布局較合理。

倉儲區設有原輔料庫、成品庫、包材庫、標籤庫、不合格品庫、退貨庫、取樣間等;其中毒性藥品原料庫、成品庫、退貨庫、不合格品庫、瓶簽等專庫或專櫃存放,雙人雙鎖管理;同時,企業根據物料的儲存條件又分別設置常溫庫、陰涼庫、低溫冰箱等。

該企業兩條生產線分別設有獨立的空氣凈化系統,其中凍乾粉針劑生產線有三組空調分別對應B、C、D三個區域,小容量注射劑生產線有兩組空調分別對應C、D二個區域;綜合製劑車間共用一套純化水、注射用水製備系統,純化水由飲用水經機械過濾器、活性炭過濾器、二級反滲透后製備,注射用水經五效蒸餾后製備,並在70℃以上保溫循環,同時在線監測總有機碳。

生產區域包括:

1.小容量注射劑生產線:為抗腫瘤注射液專用生產線,其中D級區包括有洗瓶、稱量、濃配等工序,C級區包括有灌裝、稀配、器具清洗與存放、潔具清洗與存放等工序或功能間,在線監測灌裝區懸浮粒子。

2.凍乾粉針劑生產線:為化學藥品專用生產線。其中理瓶、洗瓶、洗塞、稱量在D級區,洗蓋、配製在C級區,灌裝、加塞、凍干、軋蓋在B級背景下的A級區進行。在灌裝全過程進行沉降菌監測,在線監測灌裝間的懸浮粒子。

該公司制訂了廠房、設施的使用、維護、保養管理文件,對新建廠房進行了確認與驗證,對空氣凈化系統、水系統進行了驗證與再驗證,開展了日常監測,對潔凈室定期進行清潔及消毒滅菌。

中心化驗室設有理化檢驗室、一般儀器室、精密儀器室、標化室、毒性藥品檢驗室、藥理室、動物室、留樣室、微生物檢測室等(包括無菌檢驗、陽性對照、微生物檢驗、生測室)。

但該公司倉庫較分散。

發現的問題:

1、現場檢查時凍乾粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%(第42條)。

(四)設備

該公司關鍵設備包括:

1.小容量注射劑生產線——濃配罐2個、稀配罐3個、立式超聲波清洗機(AQCL80)1台、隧道式滅菌乾燥機(KSZ620/43)1台、安瓿灌封機(AGF8)1台、水針檢漏滅菌櫃(OSR-CK-2.5)1台、脈動真空滅菌器(OSR-MD-0.24 、OSR-MD-0.8)2台、乾熱滅菌櫃(SGM-0.64)1台、貼簽機一台等。

2.凍乾粉針生產線——100L配液罐1個、150L配液罐1個、;立式超聲波清洗機(KQCL60)1台、冷卻段在線滅菌乾燥機(KSZ620/60-M)1台、全自動濕法氣沖式膠塞清洗機(KJQS-4ES)1台、直線式灌裝加塞機(KGS10-X3)1台、凍干機(9.7平方米)1台、全自動濕法鋁蓋清洗機(KJSL-4ES)1台、軋蓋機(ZG400(F))1台、 脈動真空滅菌器(XG1.0型)1台、乾熱滅菌櫃(SGM-0.8)1台、圓盤除菌過濾器(φ298)2台。

生產設備、檢驗儀器基本能夠滿足生產和質量管理需要,生產設備均已安裝調試完畢,進行了相關的驗證和試生產。制訂了設備的使用、維護、保養管理文件,並按照文件規定進行記錄,對檢驗儀器定期進行了校驗,但應進一步加強對生產用量具的校準。

(五)物料與產品

該公司制訂了物料的審計、管理、取樣、檢驗、放行、貯存、運輸和處理的相關管理規程,對物料供應商進行了審計,同時對主要原輔料供應商進行了現場審計,建立了供應商管理檔案與合格供應商目錄,對產品運輸單位進行了培訓與要求。所有進廠物料根據管理文件規定進行了取樣與檢驗,檢驗合格后入庫,建立了所有物料的貨位卡和台賬。

醫療用毒性藥品涉及到的主要原料XXX供應商已經XXX省食品藥品監督管理局備案,設有專庫,庫內有保險柜儲存,雙人雙鎖管理,庫內有24小時監控系統與遠紅外報警系統,24小時有人值守。發放由倉庫兩人、質保兩人、車間一人到倉庫領料,放入移動手提式保險箱,送至生產車間,並監督稱量。從物料進入生產車間至生產各工序全過程都有錄像監控。

XXX注射液成品專庫儲存,雙人雙鎖管理,設有遠紅外報警系統。出庫必須2人持有填寫完整的出庫憑證,核對品名、批號、規格、數量、檢驗合格報告單和放行單,由郵政EMS全球特快專遞、中國民航航空運輸與押運制進行運輸。

(六)驗證與確認

該公司成立了驗證小組,制定了驗證管理規程。制定了年度驗證總計劃,現場查閱了工藝、培養基模擬灌裝、滅菌工藝、清潔方法、過濾系統、工藝用水系統、空氣凈化系統、關健設備、檢驗方法等驗證文件及記錄,但企業應加強檢驗方法的確認。

發現的問題:

1、清潔驗證時所採用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。

(七)文件管理

該公司建立了較完善的文件管理體系,制定了文件起草、修訂、審核、批准、替換或撤銷、複製、保管和銷毀的管理規程。其文件分為管理規程、技術標準、SOP及記錄,並有相應的文件分發、撤銷、複製記錄,驗證文件、批生產記錄及產品質量穩定性考察等均歸檔保存,其中批生產記錄與檢驗記錄按記數發放。該公司結合2010版藥典及新頒布的GMP修訂了質量標準、標準操作規程等,現各崗位執行的文件為現行版本,但企業應加強文件的可操作性。

發現的問題:

    1、注射用XXX(批號:20111015,規格:20mg)生產記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全,凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。

(八)生產管理

該公司制定了產品的工藝規程、生產管理規程和崗位操作規程等文件,確立了產品批次劃分和生產批號編製規則,並針對不同的級別區域內的生產設施和設備制訂了清潔規程,規定了清潔方法和有效期。現場檢查所涉及的品種能夠按照工藝規程組織生產,並通過省局注射劑工藝處方核查。主要工藝流程為:

1.小容量注射劑(抗腫瘤)基本工藝流程:

原輔量稱量—濃配—冷藏—過濾—精配—超濾—定容—除菌過濾—灌封—滅菌(115℃,30min)—檢漏—燈檢—貼簽—包裝入庫

2.凍乾粉針劑基本工藝流程:

原輔料稱量—濃配—過濾—稀配—除菌過濾—灌裝—半壓塞—凍干、全壓塞—軋蓋—貼簽—包裝入庫

進入無菌生產區域人員更衣、操作過程符合規範要求;生產設備及器具按規定清潔、滅菌、儲存;生產設備及器具有明顯的狀態標識;關鍵潔凈區(B+A)、(C+A)有動態監測沉降菌和塵埃粒子;B級區定期進行潔凈監測;現場檢查能按工藝規程進行生產,批生產記錄及時;半壓塞產品在A級層流保護下傳送,在隔離器內使用內置手套進行裝盤,推至凍干箱。

發現的問題:

1、凍乾粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。

(九)質量控制與質量保證

該公司設有與質量控制相適應的檢驗場所,配備了與生產相適應的檢驗儀器和設備,制定了各種管理規程,有專人負責對照品、試劑、試液、滴定液、培養基和檢定菌進行管理。

檢驗儀器設備和衡器量具均定期校準,儀器設備均建立了使用、維護和檢修標準操作程序。建立了物料和產品的內控質量標準和檢驗操作程序,制定了物料、中間產品和成品的抽樣程序,由指定人員按規定程序對原輔料、包裝材料、標籤、說明書、中間產品和成品進行逐批取樣檢驗。定期監測工藝用水質量,純化水、注射用水按照取樣規則進行監測,按程序對偏差、變更、超標數據進行調查處理,對成品進行了持續穩定性考察,並對試驗數據進行了評估,進行了方法學確認;開展了產品質量回顧。

質量保證部共有30人,其中QA9人,QC21人,均經培訓後上崗,檢驗設備能夠滿足所生產品種的質量控制要求,人員相對穩定,能夠勝任所從事的崗位要求。

發現的問題:

1、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具(第222條)。

2、檢驗所需的黑麴黴保存記錄內容不全(第226條)。

3、對照品血清白蛋白(牛)未標識製備日期及數量(第227條)。

4、凍干稀配間,相對濕度為20%,未及時做偏差評估(第249條)。

(十)委託生產與委託檢驗

委託檢驗:注射用XXX中輔料維生素C委託檢驗項目為銅、鐵;XXX注射液中原料XXX委託檢驗項目為重金屬及有害元素(鉛、鎘、砷、汞、銅),以上兩項受託方為:XXX(附協議複印件)。

(十一)產品發運與召回

該公司建立了產品發運、退貨和召回管理規程,制定了用戶投訴處理程序,涉及產品質量的投訴由質量管理部門負責處理。該公司召回產品過程管理符合規範要求。

發現的問題:

1、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。

(十二)自檢

該公司自檢管理程序和記錄較完善,並由質量管理部門牽頭、由自檢責任人制定自檢計劃,組織相關部門和人員進行自檢,檢查完畢后,出具不符合項報告及整改措施計劃,整改情況由QA人員進行跟蹤,定期對全年的自檢情況進行總結和評價。

(十三)結論

該公司組織機構基本健全,生產廠房布局合理,凈化級別符合要求,生產設備和檢測儀器能夠滿足生產和質量控制的需要,建立了文件管理體系,對廠房、設施、關鍵生產設備、清潔方法、生產工藝進行了驗證,人員素質較高,人員較穩定,對員工進行了培訓。該公司小容量注射劑(抗腫瘤)為專用生產線,避免了交叉污染,採用115℃30min滅菌工藝,F0=8,質量可控。該公司對注射用XXX等凍乾粉針劑產品進行了生產過程風險評估,採取了相應措施進行管理,對產品生產全過程進行控制。

現場檢查未發現嚴重缺陷和主要缺陷,發現一般缺陷10項,經討論,檢查組認為:XXX葯業有限公司符合《藥品生產質量管理規範》(2010年修訂)的要求,建議中心在企業完成整改后予以通過。

一般缺陷:10項

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。

2、現場檢查時凍乾粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%(第42條)。

3、清潔驗證時所採用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。

4、注射用XXX(批號:20111015,規格:20mg)生產記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全,凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。

5、凍乾粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。

6、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具(第222條)。

7、檢驗所需的黑麴黴保存記錄內容不全(第226條)。

8、對照品血清白蛋白(牛)未標識製備日期及數量(第227條)。

9、凍干稀配間,相對濕度為20%,未及時做偏差評估(第249條)。

10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。

需要說明的其他問題:

委託檢驗:注射用XXX中輔料維生素C委託檢驗項目為銅、鐵;XXX注射液中原料XXX委託檢驗項目為重金屬及有害元素(鉛、鎘、砷、汞、銅),以上兩項受託方為:XXX(附協議複印件)。

組  員  簽  字

觀察員簽字

中心人員簽字

組長簽字

 

 

 

年  月  日

                     

說明: 1. 表中空間不足,可附頁。 2. 此表簽字複印件無效。

 

藥品GMP認證現場檢查不合格項目情況

企業名稱

XXX葯業有限公司

認證範圍

小容量注射劑(抗腫瘤)、凍乾粉針劑

一般缺陷:10項

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。

2、現場檢查時凍乾粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%(第42條)。

3、清潔驗證時所採用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。

4、注射用XXX(批號:20111015,規格:20mg)生產記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全,凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。

5、凍乾粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。

6、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具(第222條)。

7、檢驗所需的黑麴黴保存記錄內容不全(第226條)。

8、對照品血清白蛋白(牛)未標識製備日期及數量(第227條)。

9、凍干稀配間,相對濕度為20%,未及時做偏差評估(第249條)。

10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。

質量控制負責人簽字:

                                                  年   月   日

檢查組全體人員簽字:

 

                                                  年   月   日

說明: 1. 表中空間不足,可附頁。 2. 此表簽字複印件無效。

 原文來源:http://www.e-kyb.com/   黃貞民-13570963007

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